發布日期：2022-10-09 點擊率：41
生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第1張" title="lgg4傳感器：ForteBio生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第1張-傳感器知識網"/>
ForteBio 生物傳感器及耗材選擇指南
生物傳感器（Biosensor）
常規傳感器，適用于固化蛋白質、核酸、多糖、脂類等生物樣品
傳感器 用途描述 適用配體 應用 貨號
APS 18-5045 （1 盒）
利用蛋白或膜片段上的疏水基團吸附到傳感器表面， 蛋白，膜蛋白，脂 動力學
Aminopropylsilane 18-5046 （5 盒）
適用于動力學篩選和親和力表征分析(ka, kd, KD)。 類等 （K ）
氨基丙基硅烷傳感器 18-5047 （20 盒）
蛋白樣品可以以共價鍵的形式固定在傳感器表面。通
AR2G 過 EDC/NHS 的酯化反應，使得蛋白上的氨基基團和傳感
蛋白，抗體或多肽 18-5092 （1 盒）
Amine Reactive 2nd 器表面的羧基基團形成酰胺鍵。第二代氨基偶聯傳感器增 動力學
等含有氨基基團樣 18-5093 （5 盒）
Generation 加了結合密度，固化條件也更為穩定，同時大幅降低了非 （K ）
品 18-5094 （20 盒）
第二代氨基偶聯傳感器 特異性結合。該傳感器適用于蛋白和抗體的動力學篩選，
親和力表征分析(ka, kd, KD)以及先導物驗證。。
傳感器 用途描述 適用配體 應用 貨號
傳感器表面包被有鏈霉親和素，用以偶聯經生物素標
SA 生物素化的抗體、 18-5019 （1 盒）
記的抗體、蛋白、多肽或核酸樣品。適用于配體結合分 動力學
Streptavidin 蛋白、多肽或核酸 18-5020 （5 盒）
析、親和力篩選、hit 的驗證，表位配對以及動力學表征 （K ）
鏈霉親和素傳感器 等 18-5021 （20 盒）
生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第2張" title="lgg4傳感器：ForteBio生物傳感器及耗材選擇指引.PDF 第2張-傳感器知識網"/>
在上周三筆者發表了一篇文章對最近嶄露頭角的索尼IMX230進行了詳細的解析。這塊CMOS已經在榮耀7、樂視樂Max等產品上得到了應用，有希望得到更大規模的普及。不過在留言中筆者看到有網友表示分不清IMX220/230/240等CMOS型號間的差異，為此筆者盡力搜索到了一些資料，今天的文章就來給大家釋疑。
盤點索尼IMX2系CMOS
從2014年下半年開始，IMX2系CMOS開始全面鋪貨，多款名稱相差無幾的CMOS讓不少人難以分辨。下面就以各自的規格參數為依據介紹一下索尼IMX214/220/230/234/240/278幾款CMOS的不同特性。如果您是個急性子，這里貼出本文最重要的結論可以直接查看，如果您不著急，幾頁文章而已看看總有收獲。
索尼IMX214/220/230/234/240/278參數比較
在2013至2014年上半年手機行業使用的索尼IMX系列CMOS還是以IMX135和IMX179為主，前者的代表機型有LG?G3、三星Note?3等等，而IMX179的代表機型則有Nexus?5和華為P7（前置）等。而在去年夏季，IMX2系CMOS開始了大規模的商用，首先到來的便是IMX214。
熱門IMX214/高畫質IMX220
作為IMX135的升級型號，IMX214的首秀是2014年3月發布的OPPO?Find?7，而巧合的是IMX135的首秀正是2012年底發布的OPPO?Find?5。IMX214與IMX135相比不少參數沒有變化，CMOS面積等同，均為1/3.06英寸，有效像素也都為1313萬，單位像素大小也都是1.12μm。
IMX214/IMX135參數對比（圖片來自索尼Global）
二者的區別在于，相比IMX135，索尼對IMX214的結構進行了微調，適當減少了微透鏡與感光二極管之間的距離，使得IMX214具備更高的集光效率，使其具備更好的低光拍攝效果。此外在視頻拍攝方面IMX214的優勢可謂明顯，支持30幀每秒的4K分辨率視頻拍攝，而1080p全高清視頻的拍攝幀數也由IMX135的30幀每秒提升至60幀每秒。
相比IMX135，IMX214在HDR模式下能呈現更多細節（圖片來自索尼Global）
雖然在CMOS面積方面沒有增大，但索尼IMX214在細節的工藝設計上仍然做出了有利于優質圖像輸出的改進，而在視頻方面也終于增加了對4K視頻拍攝的支持，可以說提升還是較為明顯。這也使得大批國產手機應用了這塊CMOS，包括vivo?Xshot、小米手機4等等。
說完了IMX214我們來看看IMX220吧，提到IMX220就不能不說到索尼Z系列萬年不變的2070萬像素，從索尼Z1到Z3，三代產品一直使用的就是這枚IMX220。而除了索尼以外，去年9月發布的魅族MX4也使用了這塊CMOS。
魅族MX4搭載了IMX220感光元件
IMX220的像素值達到了當時驚人的2070萬(有效像素2080萬)，CMOS尺寸同樣增大到與卡片機相同的1/2.3英寸，單位像素大小1.2μm，可輸出5264*3960分辨率的圖像，硬實力來說明顯勝過IMX214。
IMX220可以實現全尺寸每秒12張的連拍速度，可拍攝高感光度、低噪點的圖像并具備高速處理能力。至于高感光度的話順便說一下索尼Z3能實現高達的ISO，這已經超過了不少老款專業相機，當然受制于CMOS面積，畫質無法與其相比。
相位對焦IMX230/冷門IMX234/240
至于IMX230上周筆者剛介紹過，它是2014年11月面世的新型號產品，有效像素2100萬，CMOS面積相比IMX220稍小為1/2.4英寸，單位像素大小1.12μm，從這些參數來看它的成像水平理應稍弱于IMX220。
相位對焦相比反差對焦，行程縮短速度加快（圖片來自蜂鳥網）
IMX230的最大亮點莫過于對相位檢測自動對焦的支持。根據索尼官方介紹，IMX230最多支持192個自動對焦點，即使拍攝較高速運動的物體也不容易出現過去常見的拖影。而其支持的相位對焦通過預留的遮蔽像素點實現精確對焦，避免了反差對焦中鏡頭的反復移動，對焦行程短了很多，對焦過程爽快不猶豫。
IMX230相比IMX135在視頻HDR畫質上有明顯改善（IMX135在視頻HDR模式下有效像素減少3/4，圖像來自索尼日本）
此外，IMX230繼續支持視頻HDR攝錄，但分辨率提高到4K（4096*2160）的水平。與靜態圖像一樣，視頻HDR同樣能調整高對比度環境下的明暗反差，讓暗處展現更多的細節。目前僅有索尼Z4（國內版本稱索尼Z3+?Dual）、樂Max和榮耀7使用了IMX230，但高畫質+快速對焦的特性令它有希望成為接替IMX214的熱門產品。
接下來說說一個相對冷門的型號——IMX234，有關這塊CMOS筆者在索尼Global、索尼日本的官網上都沒有找到產品文檔，僅從一些渠道了解到其部分參數。包括1600萬的有效像素、1/2.6英寸的CMOS面積和1.12μm的單位像素大小。目前，這塊CMOS在LG?G4以及努比亞不久前發布的Z9、Z9?Max和Z9?mini上得到了應用。
nubia?Z9內置1600萬像素IMX234?CMOS
索尼IMX240同樣是一個相對冷門的感光元件型號，筆者也沒有找到與之相關的詳細介紹。目前掌握到的是它的基本參數與IMX234完全一致，1600萬的有效像素、1/2.6英寸的CMOS面積和1.12μm的單位像素大小。但它的商用時間要比IMX234早得多，去年9月發布的三星Note?4和今年初發布的三星S6都內置了這塊CMOS。
RGBW四色架構IMX278/結論
最后呢，來看看這幾款CMOS中“最年輕”的一個型號——IMX278。它在筆者寫這篇文章的當天上午還找不到任何參數配置，驚喜的是在7月21日下午索尼Global更新了它的詳細參數。
7月21日索尼更新了IMX278的產品文檔（圖片來自索尼Global）
IMX278的CMOS面積比之前提到的幾款要小得多，只有1/3.06英寸，像素值1300萬，單位像素大小1.12μm。這塊CMOS在半個月前還是華為P8全球獨一份，說成“索尼為華為P8定制的CMOS”都不為過，不過隨著OPPO?R7?Plus的上市，這個名號不復存在。
IMX278的RGBW傳感器（圖片來自phonearena）
但IMX278的一點特征是叫得響的那就是RGBW四色傳感器。通俗點說大多數手機傳感器在感光元件頂部會有一個濾色濾鏡，不同的濾光區只會允許一種色彩的光線通過，這樣會導致光線信息的損失。而IMX278則在傳統的濾色鏡上增加了無色的濾鏡區域，令CMOS可以接收到更多的外來光線從而提升暗光拍攝表現。順便說一下這項技術其實在摩托羅拉的一些產品中已經有過了，只是叫法不同而已（Moto稱之為Clear?Pixel技術）。
幾款索尼IMX?CMOS的參數對比
到這里我們有必要給這幾款CMOS的畫質排個序了，如果只考慮畫質第一要素也就是CMOS面積的話，IMX220＞IMX230＞IMX234=IMX240＞IMX214=IMX278。話說回來，一款手機的成像水平不僅僅取決于CMOS本身，調校能力、ISP等因素也十分關鍵，因此上面的排序做個參考就好，并不能完全確定某幾款手機的成像表現。
前情提要
2021年10月4日，備受矚目的諾貝爾生理學或醫學獎終于揭曉，頒發給了David Julius和Ardem Patapoutian，以表彰他們發現了溫度感知和觸覺受體 (Transient receptor potential ion channel)，揭示我們感知世界的奧秘。
回首2012年，Robert J. Lefkowitz和Brian K. Kobilka因“G蛋白偶聯受體研究”獲得了諾貝爾化學獎。2003年，Peter Agre與Roderick Mackinnon因離子通道的研究獲得了諾貝爾化學獎。這三次諾貝爾獎，巧合的是它們都間隔了9年，都垂青于膜蛋白研究。
作為主要的生理傳感器，涵蓋了視覺、嗅覺、溫度和壓力感知等眾多受體，涉及生理過程范圍之廣，以及在科學界所受關注度之高，使其成為了藥物開發領域的重要靶點。
目前上市的所有藥物中有50%以上是由人類膜蛋白組成的。GPCRs(G-protein coupled receptors，G蛋白偶聯受體)是人體中最大的膜蛋白家族。
接下來，小編將重點為您介紹GPCRs的結構、信號通路、靶向藥物各階段的開發格局。ACROBiosystems突破GPCRs抗原制備難點，可提供，助力抗體開發，值得推薦。
GPCRs結構
GPCRs的共同分子結構由7個跨膜α螺旋組成，這些結構域將受體分割為胞外N端，胞內C端，3個胞外環和3個胞內環。胞外環上包含有兩個高度保守的殘基，它們可以通過形成穩定受體的空間結構。胞內環上有G蛋白結合位點。以CCR5為例，經典的GPCRs拓撲結構如下圖所示。
圖1. 經典的GPCRs拓撲結構示意圖
GPCRs的信號機制
G蛋白是在信號轉導過程中，與GPCRs偶聯并能與鳥苷酸結合的一類蛋白，位于細胞膜胞質內，由α、β和γ三種亞單位組成的三聚體。G蛋白主要功能是通過自身構象的變化激活效應蛋白，進而實現信號由胞外向胞內的傳遞。在靜息狀態下，GPCRs不結合配體，胞質中的αβγ三聚體與GDP (Guanosine diphosphate) 結合，并與受體分離，無活性。當配體與GPCRs結合，GPCRs與G蛋白α亞基結合的位點暴露，并與之相互作用，導致α亞基構象改變，與GDP親和力減弱，與GTP (Guanosine triphosphate) 親和力增強。此時GDP－αβγ復合物在Mg參與下，結合的GDP與胞質中GTP交換，形成GTP－αβγ復合物。隨后G蛋白被激活，并與受體分離，同時解體為GTP－α與βγ兩部分，這兩個分子沿著細胞膜自由擴散，直接與細胞膜下游的效應蛋白作用，導致效應體激活和啟動第二信使級聯，完成信號從胞外傳遞到胞內。當配體與受體結合解除后，α亞單位本身具有GTP酶活性，能促使GTP水解為GDP，再與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復原來的靜息狀態。G蛋白下游信號蛋白通常是離子通道或與膜結合的酶，通常為腺苷酸環化酶和磷脂酶C等。
圖2：GPCRs信號通路
GPCRs存在于體內所有的細胞中，能偶聯多種配體，包括離子、神經遞質、糖類、脂質、內源性多肽、蛋白酶等生物大分子，通過激活G蛋白和其他信號分子參與眾多生理過程，包括肌肉收縮和松弛、神經信號傳遞、免疫系統調節及機體整體代謝等。GPCRs也是人體內最大的成藥家族，涉及的疾病主要包括腫瘤、自身免疫、神經系統疾病、心血管疾病等，因此，GPCRs是治療多種疾病的優秀的藥物靶點。
靶向GPCRs藥物開發進展
GPCRs作為藥理學靶點一直備受關注。2011-2015年，針對GPCRs的藥物總銷售額約為8900億美元，占全球治療藥物市場份額的27%。GPCRs中除了大約一半的嗅覺受體外，尚有227種(57%)非嗅覺受體處于未開發狀態，仍具有廣泛治療潛力，特別是在遺傳和免疫系統疾病方面。
2017年，有調查數據顯示，以GPCRs為靶點的治療藥物有481種，約占FDA批準的所有藥物的34%，共涉及107個獨特的GPCRs。其中大約有320種藥物正在進行臨床試驗，約35%的藥物靶向64個潛在的新GPCRs靶點。
在以GPCRs為靶點的藥物開發領域中，GPCRs抗體相對于小分子藥物具有獨特的優勢：
體內的清除率更低，作用時間更長，相應的給藥頻率更低；
抗體的選擇性明顯優于小分子；
由于血腦屏障的阻隔，抗體藥物無法進入中樞神經，因此對于在外周和中樞神經系統均有表達的GPCRs，若只需針對外周的部分設計藥物，則可以開發治療性抗體，使藥物主要分布在外周區域，降低對中樞神經系統的毒副作用。
圖3：GPCRs臨床藥物靶點分布
目前全球范圍內處于活躍狀態的GPCRs靶向抗體大約有14個，靶點分別是CCR4、CGRPR、CCR5、GCGR、GPRC5D、GLP1R、C5AR、CB1、S1PR1、CCR8、CCR7、GPR49、AGTR1。比較有代表性的藥物是Leronlimab，一種靶向CCR5的人源化IgG4單克隆抗體，是一種HIV病毒進入抑制劑。通過掩蓋CCR5，阻斷HIV（R5）亞型進入健康T細胞，從而保護這些細胞免受病毒感染。
靶向GPCRs藥物信息（Clarivate數據庫）
ACROBiosystems助力靶向GPCRs抗體開發
制備抗體的第一步就是抗原免疫，而免疫的第一步就是抗原的制備。由于GPCRs類靶點胞外露出部分有限、細胞表面表達低、蛋白聚集等因素，導致想要獲得具有生物學活性的可溶性GPCRs抗原極其困難，這也成為了GPCRs藥物研發的瓶頸。要獲得全長天然的GPCRs抗原用于藥物研發，則需要突破兩個瓶頸：
表達量的提升。大部分膜蛋白在細胞膜上的表達量非常小，有的甚至是僅在細胞周期的某個短時間內表達。同時，不同于分泌型蛋白，膜蛋白的表達和展示受限于膜面積，另外，由于很多膜蛋白涉及到物質轉運和信號傳遞相關的功能，其在細胞膜上過量表達會對細胞造成不可逆的傷害，膜蛋白的這些特性極大地限制了其表達量。因此，要獲得足量的用于免疫和藥物研發的全長膜蛋白，需要在表達區間、表達體系、培養條件等多方面進行設計和優化，即便如此，獲得毫克級的膜蛋白的成本仍然遠遠高于可溶蛋白。
在表達和純化的過程中保持膜蛋白的均一性和活性。膜蛋白的跨膜結構域是高度疏水的，因此無保護的暴露在水環境下將導致非特異性蛋白聚集甚至變性，因此，在針對膜蛋白的富集和純化的過程中，需要始終維持膜蛋白周圍環境的親疏水特性。目前常用的方法是通過去垢劑將膜蛋白從磷脂雙分子層細胞膜上抽提出來，并形成膠束，以盡可能保持其天然構象和功能活性，同時也有諸如構建納米盤（Nanodiscs）、病毒樣顆粒（Virus-like particles, VLP）、聚合物脂質顆粒（polymer lipid particle, PoLiPa）等方法用于膜蛋白的重構和功能研究。
為助力靶向GPCRs藥物研究，ACROBiosystems專門搭建了，提供全長GPCRs蛋白，如、、等，可用于免疫、ELISA、SPR、BLI等場景。
除GPCRs之外，ACROBiosystems可以提供種類齊全的全長多次跨膜蛋白，包括四次跨膜蛋白、，五次跨膜蛋白，更多全長蛋白正在開發中，敬請關注和咨詢。
參考文獻
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舉報/反饋
剛剛，來自美國耶魯大學的免疫學專家Martin Kriegel及其同事在自然評論《Nature Reviews》上在線發表了綜合評論文章：Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases（免疫介導疾病中的宿主-微生物群相互作用）。
以下是文章內容。
宿主-微生物相互作用是免疫系統發展的基礎。 現代環境和生活方式的劇烈變化導致了這一古老進化過程的不平衡，同時免疫介導的疾病，如自身免疫性、過敏性和慢性炎癥性疾病急劇上升。
本文從宿主-微生物免疫相互作用的進化概述開始，探討了在宿主易感基因的背景下，微生物群如何促進免疫介導疾病的易感、起始和延續的機制。這些機制對未來以微生物群為中心的預防和治療方法具有啟示意義。
閱讀本文前，可先瀏覽下文中名詞解釋
模式識別受體(Pattern recognition receptors)
先天免疫的關鍵檢測系統，具有不同的類別，能夠識別各種進化保守的微生物相關分子模式
Toll-Like 受體 (TLRs)
進化保守的模式識別受體識別表面以及內質體配體。
固有免疫
第一道防線，包括物理、化學和各種上皮和固有免疫反應，這些反應迅速（在數小時內）和專注于發現進化上保守的模式。
適應（獲得）性免疫
第二道防線由淋巴細胞使用體細胞重排受體，可以識別任何抗原，最初是緩慢的（在幾天內），然后形成免疫記憶。
淋巴集結(Peyer’s patches)
小腸的解剖結構由聚集的淋巴濾泡組成，在腸道相關淋巴組織中充當免疫傳感器。
分泌型IgA
在粘液分泌物中發現的免疫球蛋白的主要亞類，通常以二聚體形式存在。
腸系膜淋巴結(Mesenteric lymph nodes (MLNs).)
腸系膜內有組織的次級淋巴器官，含有外周淋巴結的所有免疫成分，但接受來自腸道的引流淋巴。
抗菌肽
在屏障表面分泌小分子，具有抗菌活性，含有微生物和病原體。
核苷酸結合寡聚結構域(NOD)樣受體
進化上保守的模式識別受體傳感細胞內配體，如細菌肽聚糖。
炎癥性腸病(IBD)
潰瘍性結腸炎和克羅恩病的疾病譜，由于對腸道微生物、腸道上皮和周圍組織的過度免疫反應而影響大或小的腸道
I型糖尿病（T1D）
器官特異性自身免疫性疾病，其特征在于內分泌胰腺，尤其是葡萄糖穩態所需的產生胰島素的β-胰島細胞的破壞。
自身免疫性胰腺炎
由于胰腺外分泌組織的自身免疫攻擊引起的慢性器官特異性自身免疫疾病，并伴有血清IgG4升高。
系統性紅斑狼瘡（SLE）
慢性，全身性自身免疫綜合癥會影響腎臟，皮膚，關節，大腦和其他器官，但很少累及腸道。
自身免疫性肝炎
肝臟的慢性器官特異性自身免疫病，導致免疫細胞介導的肝細胞損傷，并與循環自身抗體有關。
無菌實驗
培養或培養生物的環境，其中所有的微生物要么是已知的，要么是被排除在外的(無菌的)。
原發性硬化性膽管炎(PSC)
慢性自身免疫性疾病破壞肝臟外部和內部的膽管，通常與炎癥性腸病有關。
病原微生物
菌群中所有可能致病的微生物，在體內穩態下均無害，但可在易感宿主中引起非傳染性疾病； 區別于易感宿主中引起傳染病的機會病原體。
移植物抗宿主病
來自供體（移植物）的免疫細胞對宿主組織的急性或慢性同種免疫攻擊。 異體移植或干細胞移植后發生移植物抗宿主病。
類風濕性關節炎
系統性風濕性自身免疫病，主要引起廣泛的關節內膜炎癥（滑膜炎），導致小關節和大關節的軟骨和骨質破壞。 它還會影響內部器官，例如肺，導致間質性肺疾病。
過敏性皮炎
皮膚炎性疾病，其特征是由皮膚屏障功能障礙和T helper 2細胞傾斜的免疫失調介導的慢性復發性瘙癢性皮疹。
干燥綜合征
針對唾液和淚腺的慢性自身免疫性疾病，會導致眼睛和嘴巴干燥以及全身器官受累，并增加淋巴瘤的風險。
腎小球免疫復合物沉積
自體抗體-自體抗原復合物在腎臟腎小球的沉積，可導致腎臟損害和功能損害。
狼瘡性腎炎
系統性紅斑狼瘡的腎臟炎癥，由腎小球免疫復合物沉積和間質炎癥引起。
亞急性皮膚紅斑狼瘡
紅斑狼瘡一種影響皮膚的紅斑狼瘡亞型，可與全身性紅斑狼瘡有關，由淋巴細胞浸潤和皮膚中沉積的免疫復合物介導。
白癜風
一種T細胞介導的皮膚自身免疫性疾病，表現為由于T細胞介導的破壞而導致皮膚黑色素細胞丟失，隨后皮膚脫色
多發性硬化
慢性進行性或復發性自身免疫性神經系統疾病，由于免疫介導的髓鞘破壞引起不同程度的中樞神經系統功能障礙。
模擬表位
模擬蛋白質、碳水化合物或脂類抗原的表位結構的肽序列;蛋白質自身抗原的一個模仿區可以模仿氨基酸的線性或構象延伸
脊柱關節炎
風濕性疾病譜，包括強直性脊柱炎，主要影響脊柱，導致融合或強直性關節炎。
脊椎關節炎還會累及周圍關節、皮膚、腸道和眼睛。
免疫系統的進化不僅是為了抵御病原體，而且也是為了耐受進化到與宿主共生的有益微生物。從免疫學的觀點來看，這可能是最好的例證，不僅可以抑制病理免疫反應，還可以通過調節性T（Treg）細胞識別自身抗原和普通抗原。因此，在免疫穩態下，免疫系統耐受有益的共生細菌，但在組織破壞或其他穩態擾動期間，可以對這些相同的微生物作出反應。
宿主抗原的自我—非自我鑒別是一個基本過程，是由明確的中心和外周耐受機制建立和維持的（見后面藍色部分：免疫耐受的機制）。宿主免疫系統如何發展和對微生物群的反應仍然是一個自我—非自我辨別的免疫難題，人們對此知之甚少。
當耐受性機制被破壞時，免疫介導的疾病在遺傳易發的個體中發生。 這些疾病的特點是免疫介導的組織損傷，要么針對自我抗原（自身免疫），移植或轉染抗原（同種免疫），吸入或攝入的無害環境制劑（過敏）或在缺乏特定抗原（自身炎癥）的情況下（方框2）。
人們越來越多地了解微生物群直接和間接調節耐受性過程，從而控制炎癥反應。這些反應可能發生在屏障表面（例如粘膜上皮）和周圍（例如血液和非腸器官），對宿主有可能產生長期影響。因此，微生物群豐度、功能或解剖定位的失調可能導致耐受性的喪失，從而導致炎癥和免疫介導的病理的發展。
最近的研究強調了異常的宿主-微生物相互作用如何對免疫介導的疾病的發展和解決產生病理后果。
微生物對免疫介導的疾病的影響超出了微生物自然定植的屏障表面（即腸道、皮膚、肺和其他粘膜表面），延伸到影響非屏障器官的疾病，如肝臟、腎臟、關節、肺、眼睛和大腦。例如，對自身抗原的耐受性可能由于微生物的自身抗原同源物的表達而被破壞，或由于微生物依賴的翻譯后修飾而增加自身抗原的免疫原性。在細胞水平上，免疫細胞從腸道向非腸道組織的遷移可能是微生物依賴的。
此外，某些腸道共生體可以在腸道外移位，導致與非腸道組織中免疫細胞的異常相互作用和耐受性的破壞。這些和其他例子正在改變我們對宿主-微生物關系如何影響免疫介導的疾病的理解的范式。
免疫耐受的機制
免疫耐受是由胸腺和骨髓的中樞機制以及次級淋巴器官和免疫激活部位的外周機制建立的。在胸腺中，與主要組織相容性復合物(MHC)I類或II類反應的T細胞被選擇存活，分別導致CD8+或CD4+ T細胞的選擇，而與自身過度緊密結合的T細胞不被選擇存活并通過凋亡而死。
自身抗原由胸腺上皮細胞表達，表達受轉錄因子(如AIRE和FEZF2)的調控。骨髓中的B淋巴細胞也發生了類似的選擇過程。 退出外圍后，成熟的T細胞和B細胞受到額外的耐受性機制，因為中心耐受性（即去除對自我反應的發育中細胞）是不完整的。明確的直接和間接機制確保逃逸到邊緣的自反應性淋巴細胞被抑制或移除。
調節性T細胞積極抑制自身反應性淋巴細胞，這些淋巴細胞也可以通過凋亡（如果對自我過度反應)、無反應(當通過抗原受體接收信號1而沒有通過共受體接收信號2時，也稱為無反應）來沉默，或者不知道自我抗原是否僅隱藏或表達在免疫特權部位，如眼睛、胎盤或睪丸。
進化論觀點
宿主防御病原體是一個基本的生物過程。 原始防御反應依賴于生殖細胞編碼的模式識別受體，如Toll樣受體(TLRs)來識別和響應保守的微生物模式，如脂多糖(LPs)，這些系統是先天免疫的組成部分。
隨著多細胞真核生物的進化，選擇性壓力推動了二次反應的發展，通過體細胞重組和突變，理論上可以識別任何形式的非自身；這些系統統稱為適應性免疫。
在脊椎動物中，先天和適應性免疫反應相互溝通，目的是識別和消除非自我，同時盡量減少對自我的損害。隨著后生動物免疫系統的進化，耐受有益微生物的需要對這個系統施加了反選擇性的壓力。經過數千年的選擇和反選擇，后生動物已經進化出高度專業化的非自我識別系統，消除病原體和對有益微生物的耐受性。
間接證據證明，免疫介導的疾病在當代社會的興起與宿主與其微生物之間的穩態崩潰有關。
微生物有助于消化、代謝、器官發育、免疫細胞和神經分化，與宿主生理學的古老進化相互聯系。 某些微生物，如產堿桿菌屬（alcaligenes spp），棲息在小鼠、非人類靈長類動物和人類的派爾集合淋巴結（Peyer‘s斑塊，Peyer patch）中，以誘導免疫成分(大多數分泌性IgA)，支持它們在上皮屏障之外的定植。產堿桿菌屬和其他淋巴組織內的細菌通過誘導組織保護因子來促進關系。
其他，如小鼠分段絲狀細菌(SFB)，直接附著在小腸上皮細胞上，誘導胃腸免疫發育和宿主對病原體的保護免疫。在小鼠中，共生細菌也被樹突狀細胞攜帶到腸系膜淋巴結(MLNs)，在那里它們局部誘導宿主保護性免疫反應。宿主-微生物共同進化因此導致了局部的、直接的腸道免疫相互作用，在MLNs、Peyer‘s斑塊和上皮屏障上，通過先天和適應性免疫反應促進相互作用.
最后，抗生素的出現和衛生水平的提高改變了人類如何遇到外源和共生微生物。 在過去的幾十年中，宿主-微生物相互作用的這種變化和免疫介導的疾病發病率的增加被認為是相互聯系的。這種聯系被稱為“衛生假說”，并將過去幾十年來發達國家免疫介導的疾病的迅速上升與宿主微生物多樣性的下降和包括寄生蟲在內的病原體的消除聯系起來，特別是在生命早期。
對衛生假設的支持來自觀察，即在新生兒時期減少微生物暴露（在人類群體中)或無菌狀態(在動物中），在生命后期易患過敏和自身免疫性疾病。雖然人類仍然缺乏強有力的證據，但動物研究表明，帶有微生物的新生兒定植有助于先天和適應性免疫發育，影響生命后期的炎癥控制。因此，衛生假說將早期生命相互作用的破壞與微生物群和免疫介導的疾病如過敏和自身免疫聯系起來。
腸道屏障和其他防火墻
防止對微生物產生旺盛免疫反應的最明顯的方法是保持上皮屏障。 然而，屏障需要有選擇性地滲透，使營養物質進入宿主，有益的微生物與免疫細胞相互作用，以促進成熟和分化。
粘膜屏障只含有單層上皮細胞，但被厚厚的粘液層和其他各種物理（例如蠕動）和生化手段(例如分泌型IgA、抗菌肽，如α防御素和c型凝集素，以及溶菌酶)屏蔽。
屏障功能是由復雜的細胞生物學過程維持的，這些過程受到嚴格的調控。 多種微生物信號促進腸道穩態、屏障完整性和免疫成熟，部分是通過先天和適應性免疫信號來實現的。例如，通過TLR途徑激活強直性微生物是維持腸道屏障穩態和保護小鼠免受微生物依賴性結腸炎的必要條件。
同樣，通過另一個細胞內天然免疫傳感器家族的共生信號，核苷酸結合寡聚結構域(NOD)樣受體，如NOD1，是小鼠腸道相關淋巴組織成熟和維持所必需的。
此外，與小鼠腸上皮細胞的共生相互作用誘導了血清淀粉樣蛋白A等因子，這些因子是腸道t輔助17(Th17)細胞適應性免疫發育所必需的。
然而，影響適應性免疫成熟的共生物質的另一個例子是微生物衍生的短鏈脂肪酸(SCFAs)促進抗炎環境，以誘導Treg并促進小鼠的屏障穩態。適應性調節機制的喪失、屏障功能障礙或先天免疫缺陷都是免疫介導的腸道疾病的發病機制。
腸道屏障宿主-微生物群穩態的破壞增加了對微生物的旺盛免疫反應的可能性，從而促進炎癥性腸病。同樣，在這種情況下，對飲食成分的異常反應可能會發生，引發食物過敏和腹腔疾病。導致屏障完整性破壞的確切宿主-微生物相互作用仍有待確定。
先天和適應性免疫反應對腸道共生也可能發生在腸道外的器官。與腸道解剖連接的器官（特別是胰腺和肝臟）最有可能直接受到腸道微生物群及其產物的影響。胰腺從原始腸道的解剖發育導致腹膜后定位和與腸腔的功能連接。 這使胰腺特別容易受到腸道微生物易位的影響，在模型中促進1型糖尿病(T1D)和自身免疫性胰腺炎。
同樣，肝臟和膽管在解剖學上來源于原始腸管，因此容易受到微生物群的直接影響。肝臟和MLNs都是腸道上皮、血管或淋巴屏障破壞后的“防火墻”，這些屏障容易受到腸道微生物免疫刺激。
因此，解剖上與腸道相連的器官，特別是胰腺和肝臟，可能受到微生物依賴的自身免疫的影響，并作為各種非腸道系統性自身免疫性疾病的放大器。
腸-肝軸在免疫病理中的作用被最近的腸道上皮屏障破壞導致肝臟和全身免疫病理的例子所強調。這些包括從小鼠小腸轉運到MLNs、肝臟和隨著時間的推移，脾臟的腸球菌，通過各種機制驅動器官特異性和全身自身免疫（圖1）。這種細菌在人類中易位的支持表現在系統性紅斑狼瘡(SLE)和自身免疫性肝炎患者的肝臟活檢中存在雞腸球菌（E. gallinarum）DNA，而且該菌在人原代肝細胞中激活的類似小鼠中的激活途徑。
圖1 雞腸球菌易位通過多種機制驅動器官特異性和系統性自身免疫
微生物群與免疫介導疾病之間存在著多種聯系。由于自身免疫的共同免疫途徑受到影響，相同的致病菌可能在多種無關的免疫介導疾病中引發炎癥。
本文描述了一種自身免疫性致病菌（E.gallinarum）及其如何導致免疫耐受中斷的例子。所示的鞭毛細菌含有DNA、RNA、噬菌體和代謝產物，它們能介導宿主對內臟器官的某些轉位作用。肝臟移位促進與自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎和潰瘍性結腸炎相關的原發性硬化性膽管炎）相關的器官特異性炎癥。
此外，誘導自身抗原（β-2糖蛋白I（β2GPI）和內源性逆轉錄病毒（ERV）gp70）和先天性免疫刺激（如漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs））可促進系統性自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征）。
類似地，T輔助細胞17（TH17）和T濾泡輔助細胞（TFH）在次級淋巴器官中的誘導，通過與抗原提呈細胞或代謝物如芳香烴受體（AhR）配體（和潛在的ATP）的直接相互作用，促進系統性和器官特異性自身免疫。交叉反應反應，如其他共生細菌（見正文）和表位擴散所示，可能有助于RNA和雙鏈DNA（dsDNA）自身抗體由易位的雞腸球菌（E.gallinarum）誘導。屏障滲漏是由雞腸球菌通過未定義的途徑誘導的，這可能涉及Toll樣受體7（TLR7）觸發，一種最近被證明改變屏障功能的受體。雞腸球菌定殖降低小腸緊密連接蛋白（封閉蛋白、連接粘附分子-A（JAM-A）和claudins）的表達。最后，某些雞腸球菌菌株也具有抗腫瘤活性，這與通過鞭毛蛋白觸發TLR5有關。
利用潰瘍性結腸炎和原發性硬化性膽管炎（PSC）患者糞便樣本，進一步支持細菌易位對人類自身免疫性疾病的影響，這些研究來自于人類器官和小鼠的診斷學研究。在此背景下，一株人肺炎克雷伯菌分離物被證明與其他人類致病菌協同作用，以促進無菌小鼠的PSC。肺炎克雷伯菌破壞人體器官上皮屏障，并在小鼠腸道屏障之外轉運，在那里它驅動Th17的炎癥反應。
有趣的是，這項研究還確定了雞腸球菌是一種人體腸道轉運的致病菌，這支持了一種觀點：即這些轉運細菌通過誘導致病性Th17細胞來促進自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎和PSC，從而導致肝膽損傷。
免疫復合物和與內源性逆轉錄病毒（ERV）的相互作用可介導自身免疫向非易位致病菌定植的器官的系統性傳播（下文將進一步討論）。此外，腸道細菌易位也會影響移植物抗宿主病模型的同種免疫（見后面藍色部分：免疫介導的疾病類別），這是由腸道微生物衍生的短鏈脂肪酸調控的。重要的是，宿主-腸道微生物群的相互作用不僅局限于腸-肝軸，而且還會影響其他器官系統，如神經系統。
腸道微生物群的系統影響通過腸-腦軸到達中樞神經系統，這可以影響動物的基本功能，如宿主行為。腸-腦效應是由微生物代謝物、神經遞質以及免疫和神經元信號介導的，但還沒有發現活細菌向大腦的易位；這一過程需要突破腸道和大腦的障礙。
有趣的是，血腦屏障與小鼠腸道屏障有結構和功能上的相似之處，影響腸道屏障功能的微生物代謝物也改變了小鼠血腦屏障。這些過程可以影響小膠質細胞的發育和功能，并對神經免疫炎癥和自身免疫有影響。 影響這些系統的確切微生物和代謝物的定義不明確，人類關聯研究也很少；然而，新出現的機制將在下文進一步討論。
免疫介導的疾病類別
過敏性反應
無害的環境或飲食抗原觸發2型免疫反應(涉及嗜酸性粒細胞、肥大細胞、2組固有淋巴樣細胞、t輔助2細胞和IgE)，導致暴露組織的炎癥和損傷。例如過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘和食物過敏。
同種異體免疫
來自同一物種的非自抗原觸發免疫反應，即體液（抗體介導）或細胞介導的免疫反應，導致外來組織或器官的細胞毒性和破壞。 反之亦然，移植到宿主體內的外來免疫細胞會攻擊和損傷宿主組織。 例如，移植物抗宿主病、輸血反應和器官移植排斥反應
自身免疫性
自我抗原被自身反應性的T和B細胞不適當地靶向，從而逃避耐受機制，導致抗體或細胞介導的組織損傷。 自身免疫可分為器官特異性或系統性，根據主要影響一個或多個器官的臨床表現。例如，類風濕關節炎、干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡（系統性例子)，I 型糖尿病、多發性硬化癥和自身免疫性肝炎(器官特異性例子）。
自體炎癥
在沒有傳染性藥物的情況下，由于天然免疫細胞激活（中性粒細胞和巨噬細胞）而導致組織損傷后的自身炎癥性疾病。與自身免疫相反，損傷發生在沒有明顯的T和B細胞參與或自身抗體的情況下。 自身炎癥主要發生在單基因綜合征和晶體驅動的疾病，如痛風，但也發生在一些自身免疫性疾病，具有突出的自身炎癥成分（特別是炎癥性腸病和脊椎關節病）。例如，家族性地中海熱和腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征。
慢性炎癥性疾病
廣義的定義組織損傷，由于過度的持續炎癥，由于先天或適應性免疫回路觸發的非傳染性刺激（自我或外國）。 炎癥的易感性與遺傳、表觀遺傳和環境因素有關。 例如，慢性自身免疫、同種免疫、過敏或自身炎癥引起的疾病。
食物不耐受引起的自身免疫性疾病
不適當的免疫反應的飲食成分在遺傳易感性的個人，導致自身免疫反應的自我。 這些疾病將與食物不耐受區分開來，而不依賴于免疫反應（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或復雜的非免疫超敏反應綜合征(例如腸易激綜合征）的功能障礙。 食物過敏的主要區別是飲食抗原引起的適應性免疫反應類型，例如腹腔疾病。
口腔微生物群
口腔是另一個粘膜部位，攜帶不同的生態位依賴的微生物群。定植于此部位的共生體對口腔健康和炎癥有重要作用。例如，口腔菌群失調導致Th17介導的牙周炎癥和骨丟失。
此外，口腔微生物群還與全身炎癥性疾病有關。一個在人類風濕病中研究得很好的例子是放線菌群，一種口腔共生菌，通過毒素促進類風濕關節炎自身抗原瓜氨酸化。牙齦卟啉單胞菌是牙周炎的一種公認的致病因子，也與類風濕性關節炎有關，牙齒和關節破壞的相似性表明在侵蝕性類風濕關節炎中具有致病作用。
有趣的是，口腔共生菌也可以在健康的個體中定植，盡管數量很少。然而，一些口腔共生菌包括梭桿菌科和韋榮氏球菌科的成員，在以下幾種疾病患者的糞便菌群中顯著增加，包括潰瘍性結腸炎、PSC、長期質子泵抑制劑、酒精中毒和IBD患者。
利用克羅恩病患者的唾液微生物群和唾液來源的肺炎克雷伯菌分離株足以引起嚴重的粘膜炎癥。同樣，Actinomyces massiliensis是一種表達狼瘡自身抗原Ro60的同源物的人類口腔共生菌，在患有SLE的個體中被轉移到腸道。因此，某些口腔共生菌在腸道中的不適當定植可能觸發自身免疫。
皮膚微生物群
廣泛的流行病學證據表明，在特應性皮炎和哮喘等特應性疾病中微生物群失調。所有屏障表面，特別是皮膚，都有區域生態位，有獨特的菌群，因此可能影響局部和全身的免疫反應。
在出生時，皮膚屏障由Treg細胞主導，需要接觸共生物質，以培養對這些微生物的耐受性。小鼠記憶Treg細胞優先積累在毛囊中，這是一個富含脂質的部位，有厭氧菌密集定植，Treg細胞的積累依賴于毛囊的發育和暴露于共生體中。與暴露于共生體后持續的皮膚Treg細胞產生相似，與皮膚病理生物和病原體的相互作用可能促進類似的皮膚駐留效應記憶群體。這些事件可能形成一個區域“經驗圖”暴露于微生物和環境抗原建立在一生中。
區域失調可能部分解釋炎癥皮疹的特征性解剖分布，如特應性皮炎。 這種區域性的“記憶”也可能存在于肺等粘膜部位，但目前還沒有得到充分的研究。早期與人類皮膚微生物群相互作用的重要性體現在觀察到，在新生兒窗口期間的皮膚失調，如在剖腹產后的頭幾周發生的，與日后的過敏和炎癥反應的風險增加有關。
早期暴露于保護性皮膚共生體，如表皮葡萄球菌，可啟動致敏Treg細胞，導致共生特異性皮膚駐留記憶和效應T細胞，也可促進先天微生物防御和傷口愈合。組織特異性Treg細胞功能的缺失導致Th2細胞介導的傷口愈合途徑的結構性激活，導致小鼠特應性皮炎樣表型，其特征是過度的皮膚IL-5、IL-13和嗜酸性粒細胞，機制上將衛生假說與人特應性皮炎中Th2異常激活聯系起來。
表皮葡萄球菌等保護性人類共生菌缺乏皮膚定植，與金黃色葡萄球菌的生長有關，這加劇了特應性皮炎的皮膚炎癥。特應性皮炎的特點是遺傳皮膚屏障缺陷，這種缺陷會導致金黃色葡萄球菌的過度生長導致微生物失調。 此外，葡萄球菌的不同種類和菌株之間存在著直接競爭。因此，葡萄球菌的生物合成障礙似乎是特應性皮炎中皮膚屏障受損的原因和結果。 微生物通過皮膚屏障易位到表皮下隔間來引發炎癥的概念已經得到了初步探索，可能會促進特應性皮炎。
特應性皮炎主要與Th2表型有關，盡管某些個體還具有Th17細胞介導的炎癥，特別是早期兒童特應性皮炎和高IgE水平的個體。雖然酵母共生馬拉色菌在特應性皮炎中的作用存在爭議，但皮膚馬拉色菌定殖受TH17細胞免疫調節，特應性皮炎患者對馬拉色菌有更多的記憶CD4+ T細胞應答，CCR6+ 產生IL-17，CCR6- 產生IL-4和IL-5。共生馬拉色菌在其他炎癥性皮膚病（如脂溢性皮炎）中有已知的作用, 但也可能導致特應性皮炎患者的炎癥。
最近的研究還涉及皮膚共生菌在自身免疫性疾病，如SLE通過抗原在易感人群中交叉反應。患有SLE和干燥綜合癥的個體通常產生抗進化保守的RNA結合蛋白Ro60的抗體，也稱為干燥綜合癥相關抗原A。
多種常見的共生體，包括人類皮膚共生假丙酸桿菌（原稱丙酸桿菌），由于其在物種間的進化保守性，表達與人類Ro60具有高度序列同源性的Ro60同源物。抗Ro60陽性狼瘡個體的血清免疫沉淀共生Ro60核糖核酸蛋白和人狼瘡T細胞克隆對人和共生Ro60肽和蛋白質都有反應。無菌小鼠定殖于產生Ro60的腸道中，可產生T和B細胞Ro60反應性，并具有模擬狼瘡性腎炎的腎小球免疫復合物沉積。
因此，與主要自身抗原的同源交叉反應誘導并維持系統性自身免疫。 這一過程也有望驅動局部自身免疫性炎癥，如亞急性皮膚紅斑狼瘡，因為丙酸丙酸桿菌的分布與這種情況下的皮疹分布相似，丙酸丙酸桿菌在亞急性皮膚紅斑狼瘡患者的皮膚活檢中富集。同樣，在其他局部皮膚微環境中，對共生體的自身免疫反應可能解釋了在多種皮膚病中看到的皮疹的特征模式。
腸道-皮膚軸也可能有助于皮膚自身免疫。 白癜風是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，導致皮膚黑素細胞丟失和隨后的脫色。在白癜風小鼠模型中，口服抗生素氨芐青霉素治療后，皮膚和頭發的加速發病和擴張，而不是新霉素，提示特定腸道細菌群落的改變影響疾病活性。
抗生素對皮膚微生物群影響不大，但改變了腸道微生物群，減少了皮膚中的T細胞數量。 同樣，新生兒口服抗生素可以通過增加皮膚IL-22產生γδT細胞來促進小鼠模型中的銀屑病。這些研究支持腸道微生物在皮膚病中的作用。
皮膚-腸軸也是生物學相關的。 在天然免疫刺激(使用TLR7激動劑，咪喹莫特)引起的皮膚銀屑病炎癥模型中，與無皮膚炎癥的對照動物相比，腸道的化學刺激會導致嚴重的結腸炎。然而，目前尚不清楚這種對腸道的影響是否可能是由于動物舔掉了皮膚。 如果未來的對照研究支持這些發現，他們表明，不僅有一個腸道-皮膚軸，皮膚和腸道之間也有交流。此外，機械性皮膚損傷易導致小鼠胃腸肥大細胞擴張，也支持這一模式。
呼吸微生物群和腸-肺軸
肺血—氣屏障和定植微生物群也與免疫介導的疾病有關。新生小鼠暴露于室內塵螨過敏原后，氣道嗜酸性粒細胞增多，Th2細胞因子釋放隨著肺中細菌負荷的增加而減少。
在另一種過敏性哮喘模型中，無菌小鼠肺中產生Th2細胞因子IL-4和IL-13的不變自然殺傷T細胞水平也增加。新生小鼠的微生物定植可逆轉過敏反應，而成年小鼠則不然。因此，氣道高反應性伴Th2細胞偏向，類似于過敏性哮喘，在出生時最強，暴露于不同的區域微生物后減弱。
先天Th2細胞偏見的原因尚不清楚，但可能與我們的進化歷史有關，當時Th2細胞的反應對于防止寄生蟲和有害環境物質以及組織修復至關重要。除了抑制Th2細胞反應外，兒童早期健康的共生呼吸微生物群對病毒感染有保護作用，這是過敏性哮喘發展的另一個危險因素。
腸-肺軸是另一種使微生物影響免疫介導的疾病的機制。腸道微生物失調與哮喘風險有關，有哮喘風險的新生兒腸道菌群減少的小鼠，新生兒定植對卵清蛋白誘導的過敏性哮喘的保護作用。
腸道微生物代謝物的保護作用，特別是纖維發酵的短鏈脂肪酸，得到了廣泛的研究。腸道微生物衍生的代謝物也會影響遠處的器官包括肺，這可能通過降低Th2細胞因子水平和增加Treg細胞的數量來保護宿主免受哮喘的影響。
此外，小鼠母體飲食中的短鏈脂肪酸被證明對后代的過敏性呼吸道疾病有保護作用，部分原因是胎兒肺中基因表達的改變。相關的人類研究與小鼠模型中的這些發現相一致：糞便中丁酸含量最高的1歲兒童，3至6歲的兒童過敏的風險顯著降低。雖然腸道微生物向肺的易位沒有直接與哮喘有關，但這可能在機制上是合理的。在敗血癥的背景下，觀察到擬桿菌和腸球菌從下消化道轉移到肺。
腸道寄生蟲感染是腸—肺軸的另一個潛在介質，通過誘導Th2細胞和IgE，可以部分解釋在發達國家很少接觸寄生蟲的人群中，特應性疾病的高發率。僅兒童鉤蟲感染與哮喘的未來發展比值為0.5（即概率降低一半）相關。此外，重組鉤蟲抗炎蛋白2通過誘導Treg細胞對卵清蛋白誘導的氣道高反應性有保護作用。
除了直接免疫激活外，小鼠蠕蟲感染似乎通過改變腸道微生物群進一步影響哮喘的風險，導致短鏈脂肪酸產生和肺Treg細胞增加。相關研究表明，蠕蟲感染會促進腸道細菌多樣性，從而保護人類免受哮喘的侵害。因此，特應性疾病的衛生假設可能與保護性定植和感染有關，后者介導局部和遠處組織中的免疫-微生物相互作用。
遺傳、環境與微生物
遺傳和微生物之間的相互作用
免疫疾病通常是多因素的，并遵循多步驟的發病機制（圖 2)。遺傳學是慢性免疫介導疾病的基礎，但環境觸發因素和微生物失調是滲透疾病表型所必需的。明確定義的宿主遺傳關聯在人類自身免疫中具有特征，最顯著的是人類白細胞抗原(HLA)多態性，但在先天性和適應性免疫途徑中也有其他基因。
圖2 系統性紅斑狼瘡和1型糖尿病多階段發病機制研究
a |系統性紅斑狼瘡（SLE）作為受微生物群影響的系統性自身免疫性疾病的一個范例。通過向內臟器官轉移、先天性（I型干擾素和旁觀激活）和適應性（自身抗原誘導、T輔助細胞歪斜和表位擴散）免疫機制，啟動致病菌促使SLE的發病。特別是，與早期自身抗原如Ro60【以及在一些SLEβ-2糖蛋白I（β2GPI）患者中】的交叉反應，使T細胞和B細胞對過度細胞死亡時釋放的自身抗原產生反應。所有這些過程最終導致外周免疫耐受完全喪失，T細胞-B細胞協作，先天性免疫刺激（例如，漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）激活），具有I型干擾素特征和免疫復合物的形成。免疫復合物沉積在各種器官，如腎臟、大腦或漿膜。這種惡性循環被作為傳播者和引發者的病理生物（例如，雞腸球菌和羅伊氏乳桿菌）所促進，而一些在狼瘡性腎炎（gnavus瘤胃球菌）暴發期間選擇性生長。沒有顯示某些環境因素可以作為傳播者（如病毒感染或紫外線（UV）照射）。
b | 1型糖尿病作為受微生物群影響的器官特異性自身免疫疾病的范例。起始的病理生物可能通過脂多糖（LPS）或壁酰二肽（MDP）轉移到胰腺淋巴結或提供先天性免疫刺激。微生物群某些成員中的交叉反應抗原可觸發對自身抗原的反應（例如，胰島素特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位相關蛋白（IGRP）和鋅轉運蛋白8（ZnT8））。
此外，遺傳和環境因素會導致胰島中產生胰島素的β細胞受到應激，導致抗原的遞呈和釋放。這些過程共同促進了外周免疫耐受的喪失，包括T細胞與B細胞的協同作用和先天免疫刺激，最終導致胰島細胞的破壞和胰島素的分泌減少。隨后的高血糖會隨著時間的推移導致器官損傷的終止以及腸道屏障功能障礙的增加，這會加劇腸道微生物的移位，從而在可逆期（所謂的“蜜月期”）之后的惡性循環中進行胰島細胞的破壞。
對于a圖和b圖，藍框包含選擇的遺傳和環境因素，這些因素為自身免疫易感性提供了基礎。紫色盒子包含細菌微生物群內疾病的潛在引發者和傳播者，重點是病理生物。為了簡單起見，此處不包括有益微生物群或其代謝產物的損失。
AIHA，自身免疫性溶血性貧血；APS，抗磷脂綜合征；DC，樹突狀細胞；DLE，盤狀紅斑狼瘡；dsDNA，雙鏈DNA；ERVs，內源性逆轉錄病毒；GAD65，谷氨酸脫羧酶；HLA，人類白細胞抗原；IAPP，胰島淀粉樣多肽；NETosis，中性粒細胞胞外陷阱激活與釋放；PG，肽聚糖；PPIs，質子泵抑制劑；RNP，核糖核蛋白顆粒；SCLE，亞急性皮膚紅斑狼瘡
雙胞胎研究和無癥狀攜帶者的風險遺傳變異支持額外的因素是需要疾病滲透。在小鼠中測試時，只有罕見的中樞耐受性缺陷被認為獨立于微生物群或環境信號；然而，人類單基因表型的嚴重程度和臨床異質性也很可能受到微生物群的調節。
多基因疾病通常被微生物所修飾。 先天或適應性免疫基因功能的改變導致依賴于微生物的動物模型中的炎癥表型。例如，腫瘤壞死因子-α(TNFα)誘導的蛋白3(NFAIP3，編碼蛋白A20)或自噬相關基因ATG16L1對結腸炎易感性的影響。
同樣，攜帶自身免疫驅動的主要組織相容性復合體(MHC)單倍型。 在嚙齒動物模型中，只有在微生物存在的情況下才會導致腸道和關節炎癥性疾病。相反，某些MHC多態性可以選擇免疫介導的疾病中的保護性微生物。
此外，TLR7通路，或ATP門控陽離子通道P2X7受體的遺傳改變影響宿主免疫和腸道屏障功能，從而增加微生物易位和自身免疫的易感性。這些只是一些選定的例子來說明遺傳危險因素在微生物群背景下易患免疫學疾病的各種情況。
環境對自身免疫和微生物的影響
藥物
藥物特別是抗生素，是明顯的“環境”因素，廣泛影響人類微生物群。抗生素分別影響自身免疫性和過敏性疾病模型的發生率或嚴重程度。在人類中，眾多研究表明，類似的影響可能發生在某些抗生素上。
重要的是，有一些眾所周知的例子，非抗生素藥物通過腸道微生物群影響免疫介導的疾病。例如，柳氮磺胺吡啶是一種前藥，在風濕病中發揮免疫調節作用之前，需要由腸道微生物群激活。在許多其他藥物中，這種轉化最近已映射到人類微生物組。
代謝物
此外，腸道微生物產生一種競爭性代謝物，影響對乙酰氨基酚（也稱為對乙酰氨基酚）的肝臟代謝，這是一種廣泛使用的治療各種炎癥性發熱疾病的輔助藥物。其他藥物已知抗菌活性，但常規用于全身自身免疫性疾病，最顯著的是抗瘧藥物——羥氯喹。目前尚不清楚這種藥物是否通過對細菌或真菌微生物的抗菌作用部分作用于宿主，但鑒于其已知的作用模式，這是合理的。
飲食
除了藥物外，飲食是一個重要的環境變量，廣泛影響免疫系統和微生物群。不同纖維、色氨酸或脂肪酸含量的飲食可以通過各種機制調節免疫介導的疾病。低膳食纖維與能夠將膳食纖維發酵成短鏈脂肪酸的微生物群減少有關，通過G蛋白偶聯受體介導的致耐受機制。膳食纖維的增加與短鏈脂肪酸的產生增加有關，從而導致調節免疫反應，并在各種模型中防止過敏和炎癥。
此外，飲食敏感的乳酸菌可以在神經炎癥中起保護作用，但也可以通過I型干擾素反應來促進炎癥和抗病毒免疫，從而根據I型干擾素的作用來調節自身免疫性疾病，例如促進SLE或改善動物模型中的多發性硬化。在狼瘡易發的宿主中，一種致病性的羅伊氏乳酸桿菌菌株被一種高抗性淀粉的飲食所抑制，這種淀粉發酵成短鏈脂肪酸，限制了羅伊氏乳酸桿菌的生長，降低了腸道的通透性。
纖維和相關的短鏈脂肪酸一直是免疫介導疾病中宿主-微生物相互作用的主要焦點，其他膳食成分對微生物群的影響還需要進一步研究。例如，鹽是一種意想不到的食品添加劑，影響免疫過程。氯化鈉的增加與通過稱為血清/糖皮質激素調節激酶1(SGK1)的離子通道激活激酶誘導Th17細胞介導的自身免疫有關。重要的是，膳食鹽已被證明通過腸道微生物作用于宿主，特別是通過減少小鼠的鼠乳桿菌，這反過來促進Th17細胞的誘導，并加劇多發性硬化癥的模型。
紫外線
化學或物理環境因素對宿主-微生物相互作用的影響也得到了初步研究。例如，太陽照射可能具有多向性效應，因為抗菌肽被紫外線(UV)輻射改變。此外，紫外線可能直接作用于皮膚微生物群。有趣的是，人類狼瘡相關的同系物自抗原Ro60，由人類皮膚共生丙酸丙酸桿菌表達，在環境細菌中傳遞對輻射的抵抗力。
吸煙
吸煙類似于紫外線，對宿主和可能的微生物有多向作用。與類風濕性關節炎有關的一個獨特的例子是，吸煙瓜氨酸化類風濕性關節炎自身抗原，這一過程也是由口腔致病菌放線菌所致的，如上文所述。吸煙改變的呼吸道微生物群是否有促使類風濕關節炎的發病機制尚不清楚。
衛生和生活方式的差異影響微生物的組成，這反過來又改變了自身免疫性和過敏性。
性激素
最后，應該注意的是，除了這些環境因素外，性激素還會影響腸道微生物，從而影響自身免疫。自身免疫傾向的雌性無菌小鼠從同一小鼠株的雄性小鼠獲得一個微生物群，可防止進展為胰島細胞自身免疫。特定微生物群如何影響小鼠自身免疫的一種可能性是通過血液睪酮水平的適度升高，這反過來影響免疫反應，但不影響女性的生殖發育和健康狀況。最終，環境因素、性激素和微生物群之間的聯系仍有待在精心設計的、涉及免疫介導疾病個體的縱向研究中評估。
微生物群和免疫耐受
正如前面的章節所總結的，遺傳學、表觀遺傳學和環境因素導致免疫失調和外周耐受的斷裂，這反過來又會導致對微生物群的異常免疫反應和失調。這些影響可能在幼兒期發展，也可能在青春期后荷爾蒙變化中觸發，那時許多免疫介導的疾病出現了。根據衛生假說，失調菌群也可能被遺傳給后代，并可能導致免疫介導的疾病的迅速上升。
圖3 免疫介導疾病發病機制中的病理-宿主免疫相互作用
自身免疫性疾病分為腸道相關疾病、非腸道相關疾病和免疫特異性疾病。非細菌性誘因、過敏性或異基因炎癥性疾病以及有益共生體的喪失均未顯示。
腸道相關器官是肝臟，由血液和腸道微生物代謝產物通過門靜脈和胰腺直接供應，接受來自腸道的淋巴引流。
宿主-微生物群的相互作用被幾個屏障分開，即腸上皮屏障、腸淋巴屏障（GLB）、腸血管屏障（GVB）、血腦屏障（BBB）和血視網膜屏障（BRB），后兩個屏障導致大腦和眼睛的免疫特權狀態。其機制包括細菌移位、天然免疫激活、T輔助細胞（TH）歪斜、與自身抗原的交叉反應和翻譯后修飾，以及識別微生物抗原和自身抗原的雙T細胞受體（TCRs）。
未顯示表位擴散和旁觀者激活，這可能發生在所有情況下，當病理生物轉移到內臟器官。
a| 腸相關器官。雞腸球菌向肝臟的轉移促進了自身免疫性肝炎，并與肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌一起，通過包括TH17分化在內的多種機制導致原發性硬化性膽管炎。雞腸球菌誘導的肝芳香烴受體（AhR）和內源性逆轉錄病毒（ERV）也參與了小鼠狼瘡性腎炎（一種非腸道相關器官）的系統性抗ERV反應。
Leptotrichia goodfellowii 能與小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰島特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位相關蛋白（IGRP）發生交叉反應。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定義的微生物群易位到胰腺淋巴結并激活NOD2，而來自微生物群的NOD1配體的易位驅動自身免疫性胰腺炎。
b| 非腸道相關器官。雞腸球菌和乳桿菌在系統性紅斑狼瘡模型中向腸系膜淋巴結（MLNs）、肝臟和脾臟轉移，從而激活先天性（漿細胞樣樹突狀細胞（pDC））途徑。
雞腸球菌還刺激狼瘡患者濾泡輔助因子（TFH）和自身抗體的產生。Ro60直系表達細菌在狼瘡患者中引起Ro60自身免疫反應；腸道中的類泰奧托米克龍桿菌、口腔或腸道中的大量放線菌和阿米巴棒狀桿菌，除了狼瘡外，還可能導致Sjógren綜合征，丙酸假丙酸桿菌與亞急性皮膚狼瘡皮損通過交叉反應。
gnavus瘤胃球菌在狼瘡性腎炎時擴張，可與狼瘡雙鏈DNA發生交叉反應。抗磷脂綜合征是一種凝血性自身免疫性疾病，雞腸球菌傳染性支氣管炎也加重了這種疾病，它誘導肝臟中的自身抗原β2GPI。
口腔牙齦卟啉單胞菌、結腸copri菌和小腸節段絲狀菌（SFB）的TH17偏斜均與類風濕關節炎的發病有關。同樣，粘附性侵襲性大腸桿菌（AIEC）可導致克羅恩病相關性脊柱炎。在關節炎模型（未顯示）中，SFB還使CD4+T細胞向TFH細胞傾斜，并通過攜帶雙TCRs的TH17細胞在同一模型中引發間質性肺病。口腔中的放線菌群通過一種也能激活中性粒細胞的毒素，瓜氨酸化類風濕關節炎中的系統自身抗原。
c | 免疫特權器官。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila ）在多發性硬化癥中增強TH1反應，并且未定義的微生物群與GDP-l-巖藻糖合酶（一種神經炎癥疾病的自身抗原）交叉反應。未定義的小鼠腸道微生物群與TH17細胞交叉反應，識別自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——視黃酸結合蛋白（IRBP）。
重要的是，微生物失調本身通過各種機制引起失調的免疫反應，包括T輔助細胞傾斜、旁觀激活、表位擴散、交叉反應和雙T細胞受體(TCR)刺激（圖3），它們分別作用于疾病的易感性、引發和傳播（表1）。
表1 微生物群對非腸道自身免疫性疾病的起始，繁殖和改善的影響
在本節中，我們重點討論了自身免疫性疾病中發生的免疫機制，盡管它們同樣適用于過敏性和同種免疫性疾病。此外，一旦免疫耐受被打破，組織耐受性決定了器官損傷是否會發生。
T輔助細胞傾斜
Th1和Th17細胞反應導致炎癥組織損傷。在病原體感染或組織損傷期間，對微生物群的穩態免疫反應可分別向促炎或修復程序傾斜。重要的是，感染過程中的細胞凋亡被證明導致Th17細胞的反應是自發的。此外，某些共生誘導粘膜T細胞向Th1、Th17、T濾泡輔助細胞或細胞毒性CD8+T細胞分化，促進易感宿主的免疫介導疾病。
此外，腸道中的某些輔助性T亞群可以進一步根據共生菌與腸道病原體誘導的細胞因子分泌譜進行功能分離。例如，小鼠SFB在穩定狀態下促進IL-10+非炎癥Th17細胞，而小鼠腸道致病菌鼠檸檬酸桿菌在腸道感染過程中誘導干擾素γ+炎性Th17細胞。
值得注意的是，當在穩態與炎癥過程中由相同的共生物種誘導時，T輔助亞群的分化甚至可能是不同的。阿克曼菌Akkermansia muciniphila在體內誘導小鼠T濾泡輔助細胞和Th17細胞在炎癥中的作用。艾克曼菌也能促進人Th1細胞的體外傾斜，并在多發性硬化癥患者中富集。這些研究只強調了支持微生物對T輔助細胞傾斜的影響的多個證據之一。
旁觀激活
病原體可以在感染過程中以與抗原無關的方式激活自身反應性的T和B淋巴細胞，其途徑是產生炎癥環境，這種機制被稱為旁觀者激活。類似的情況可能是微生物群中的致病生物，它們促進促炎癥而不是耐受性信號。 幾種共源MAMPs，如LPS、肽聚糖和其他尚未定義的MAMPs已被證明了能激活先天傳感器，核苷酸結合寡聚結構域(NOD)樣受體和TLRs，進而導致自身免疫性和炎癥性疾病。
表位擴展
病毒和其他溶細胞感染可導致抗原釋放和分子內以及分子間表位擴散。在病毒感染或腸道屏障功能改變等炎癥條件下，破壞組織的腸道微生物群也可能參與這一機制。例如，雞腸球菌從腸道轉運到內臟，從而誘導RNA和雙鏈DNA的自身抗體，并促進對β2-糖蛋白I和ERV抗原的自身免疫。自身抗原的翻譯后修飾是另一種可能促進多個表位靶向性的機制，如口腔致病菌放線菌在類風濕關節炎中瓜氨酸化自體抗原所示。
交叉反應
交叉反應，通常在自身免疫中被稱為分子模擬，在統計上很可能是由于來自微生物群的大量抗原。在具有適當MHC單倍型的宿主中，與交叉反應微生物群的持續定殖可代表免疫介導疾病對腸道和遠處器官的持續觸發。在人類微生物群中編碼的自身抗原的同源抗原或非同源基因模擬表位提供了交叉反應抗原，刺激從患者中分離出的自活性T細胞和B細胞。
結合遺傳或環境免疫過度激活，這些人類交叉反應的適應性免疫反應被證明在生物模型中介導遠距離組織損傷。同樣，與人類共棲抗原的交叉反應性與影響非腸道器官的耀斑有關。在這些環境中，細菌易位可能不是非腸自身免疫所必需的，特別是如果淋巴細胞的異常腸道歸巢容易導致自身免疫反應的傳播，但每當腸道屏障完整性受到損害時，細菌易位很可能起作用。
雙T細胞受體
攜帶TCRs的T細胞可以識別微生物抗原和自抗原，這是在某種情況下腸道共生體如何觸發自身免疫的另一個機制。在小鼠中，SFB通過雙TCR淋巴細胞誘導遺傳傾向關節炎模型中Th17細胞反應，以增強肺自身免疫。人類共生體是否通過雙重TCR刺激導致人類自身免疫性疾病尚不清楚。
在克羅恩病相關脊柱炎患者的微生物群中發現的IgA包覆的粘附性侵襲性大腸桿菌，在同一診斷性關節炎模型中促進了系統性同源抗原特異性TH17細胞和自身抗原特異性抗體。
概要和治療途徑
正如前面各節所總結的，新生兒的影響（例如，兒童的分娩方式和抗生素治療）以及青春期和衰老期間激素的變化影響微生物群，從而有助于發病、慢性和改善免疫介導的疾病隨著時間的推移。如前幾節所述，新生兒的影響（例如，兒童的分娩方式和抗生素治療）和青春期和衰老期間的激素變化影響微生物群落，從而隨著時間的推移，促使免疫介導疾病的發病和改善。
在這些變化過程中生長出來的某些腸道共生體可以通過降解粘液或IgA或增加腸道上皮通透性降低腸道屏障功能，其他的則使T輔助細胞分化傾向于促炎癥表型，還有一些則通過促炎性MAMPs和代謝產物提供先天性刺激和旁觀者激活。 這些事件導致對交叉反應共生抗原的增強反應，而交叉反應共生抗原是無害的，在健康人群中可能普遍存在。
另外，細菌易位促進進一步的免疫活化，并且根據易位菌株，可促進遠處組織的自身免疫病理。所有這些機制都可能協同作用，并涉及多個致病菌或伴隨或喪失多種有益菌。
此外，由于環境因素（例如飲食，藥物和感染），致病菌的屏障緊密度和向外生長的變化可能解釋了慢性免疫介導疾病與致病菌而非因病引發的急性疾病相比的發展過程。并在病原體清除后再次匯出（表2）。 所有這些因素都導致了慢性免疫介導疾病的異質性，并需要一種個性化的方法來理解，診斷和治療這些疾病。
表2 免疫介導疾病及其與傳染源的關系及與病原菌的慢性定殖
基于微生物群的個性化治療
考慮到遺傳易感宿主中宿主與微生物群相互作用的復雜性，針對微生物群的療法在理想情況下是個性化的。
微生物譜分析以及免疫介導疾病個體的遺傳圖譜可進行風險分層，并選擇可能受益于微生物群靶向治療的患者。糞便微生物群移植和益生菌是相對非特定的方式提供有益的微生物并導致個體間的可變反應。系統地鑒定介導抗炎作用的微生物組中的小分子是可取的，并且是迅速發展的。
除了開發利用細菌代謝產物或聯合體的治療方法外，抑制病理生物以更有選擇性地從微生物組中去除免疫原性觸發器也很有吸引力。
去除諸如“關鍵致病菌”之類的持續性誘因可能會導致某些人緩解，或預防易感人群中疾病的發展。 取決于致病菌的生理功能，此類干預措施可能會對宿主產生負面健康影響，也可能不會產生負面影響。
因此，去除致病菌的概念代表了個性化醫療的極端要求，并且需要對正確的患者隊列進行初步鑒定。 一種類似的方式是針對單基因疾病的靶向基因療法。可以設想幾種基于微生物的個性化方法，下面將進行討論。
靶向微生物群的抗生素
動物研究表明，使用常規抗生素可以改善或預防免疫介導的疾病。也有涉及常規抗生素的罕見病例案例研究。我們需要更有選擇性的抗生素，以避免旁觀激活，同時也需要制定新的預防抗生素耐藥性的行動機制。
然而，即使有針對性地去除，也有可能通過間接改變微生物生態系統而產生意想不到的后果。我們還需要做更多的工作來開發更有選擇性的抗生素或替代方法，如原位微生物群落工程。
免疫病原體
預防傳染病的疫苗已經徹底改變了醫療保健，延長了數百萬人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鑒于致病菌與傳染源具有相似的免疫靶點，這種方法可能對免疫介導的微生物感染性疾病有用。
然而，根除致病菌的風險在于，它們可能在另一種疾病環境或健康宿主中具有有益的作用。
在動物模型中，肌肉注射抗易位致病菌雞腸球菌的疫苗在防止易位到內臟和系統性自身免疫方面是安全和有效的。考慮到腸道粘膜的耐受環境，口服疫苗可能更難開發，但可以設想用于非易位共有體，例如腸道中的交叉反應觸發，盡管應注意避免觸發對交叉反應表位的反應。
腸道微生物的飲食調節
在一個高度控制的環境中，飲食被實驗證明是恢復菌群失調小鼠腸道微生物群中的優生狀態和抑制致病菌生長的一種簡單方法；然而，鑒于個人飲食和反應的多樣性，人類的飲食調節需要一種高度個性化的方法。
在實踐中可能很難堅持特定的飲食方案，但是實驗模型已經顯示了飲食干預的明顯益處，飲食干預可以改變免疫介導疾病中的微生物群。從理論上講，將宿主遺傳學和微生物組對飲食的反應結合起來，應該能夠為患有慢性免疫介導性疾病的人制定個性化的飲食方案，對于患有代謝性疾病的人而言也在不斷發展。鑒于人類研究數量有限以及介導治療反應的因素十分復雜，飲食作為一種治療方式仍未在實踐中使用。
如上所述，各種飲食代謝物和飲食敏感的微生物來源的分子在動物模型中過敏性，神經炎性，風濕性和器官特異性自身免疫性疾病的嚴重程度或結果。
飲食可以直接影響免疫系統或通過腸道菌群介導宿主效應。飲食還可以加強腸道屏障，從而改善微生物群和宿主之間的界面。在飲食-微生物-宿主相互作用這一復雜領域中，還需要進一步的機理研究。評估定制的飲食調節腸道菌群在預期根據其微生物群落結構做出反應的患者人群中的功效也必不可少。
此外，還應解決飲食引起的腸道微生物群的重組是否持續并具有持久的宿主效應。在健康個體中，腸道微生物群的組成很容易因飲食而改變，一旦停止飲食，便會恢復為原始形態。 有趣的是，飲食不僅會迅速影響人類腸道菌群，還會影響腸道病毒，這也可能有助于研究飲食如何影響免疫介導的疾病。
總體而言，特定宿主中飲食與微生物群落相互作用的復雜性和個體間差異使得為免疫介導的疾病制定特定飲食方案具有挑戰性。然而，對于那些尋求通過非微生物方法通過腸道微生物組改變其疾病的個體而言，飲食調整將仍然是一種有吸引力的輔助療法。
噬菌體靶向治療
病毒以噬菌體為主導，而噬菌體與微生物群的細菌成員共同進化。天然噬菌體和合成噬菌體都可以代表一種針對性強的方法，與抗藥性病原體類似，可以消滅免疫介導疾病中的致病菌。例如，針對參與IBD發病機制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌體目前正被生物技術公司評估用于干預。
最近在動物模型中證明了在酒精性肝病中成功地將噬菌體靶向腸球菌。該方法對于其他與免疫介導的疾病有關的腸球菌屬也是可行的，它會遵循上面提到的個性化醫療保健模式，特別適合那些易患免疫介導疾病并被“關鍵病理生物”定植的個體。
還可以構想組合噬菌體療法，以解決涉及免疫介導疾病的幾種不同菌株，例如PSC（其中三個物種協同作用：肺炎克雷伯氏菌，變形桿菌和雞腸球菌）。與疫苗接種方法類似，噬菌體療法可能仍然存在理論上的風險，即在不同的情況下去除菌株可能是有益的。然而，這兩種方法都比傳統的抗生素更有針對性，會導致多種脫靶效應。
展 望
自身免疫性真菌
健康人的腸道菌群，即共生真菌群落，其多樣性似乎不如微生物群的細菌組成部分，但仍相當豐富。對IBD患者的研究一直顯示，真菌多樣性總體下降，念珠菌種類過度生長。眾所周知，克羅恩病患者會產生高滴度的抗釀酒酵母抗體。這些抗體針對在許多真菌（不是所有）細胞壁中發現的甘露聚糖，并且帶有釀酒酵母的無菌小鼠的定植加劇了結腸炎。
值得注意的是，檢測真菌抗原的基因突變，如CARD9和CLEC7A與IBD有關。此外，馬拉色菌限制性結腸炎與克羅恩病患者的結腸粘膜有關，特別是那些具有CARD9多態性的患者，并且限制性馬拉色菌通過CARD9信號加重小鼠的結腸炎。
另外，β-葡聚糖不僅在動物模型中引發克羅恩病，而且還引發不同類型的自身免疫性關節炎；然而，目前尚不清楚分枝桿菌是否是該MAMP的來源。雖然很少被發現，真菌也可能在皮膚或肺生態位中很重要。有證據表明腸道菌群失調在過敏性氣道炎癥中起作用。這些研究支持了真菌失調在影響氣道疾病的腸-肺軸中的作用，該軸已被公認是微生物群的細菌組成。
自身免疫性病毒
人類有一個由單鏈RNA、雙鏈RNA、單鏈DNA和雙鏈DNA病毒組成的多樣性病毒群。其中許多是噬菌體，但病毒組也包括人和動物病毒，以及通常感染植物、古細菌和真菌的ERV和病毒。
考慮到病毒在宿主細胞內復制的內在要求，病毒是否真的可以被認為是共生的還有待于理解，不過，從多器官系統宿主的角度來看，病毒可以通過促進免疫發育提供益處，影響組織結構和促進對癌癥的免疫監測。
有多種動物模型和相關的人類研究發現致病性病毒在自身免疫性中起作用。此外，早期和頻繁接觸呼吸道病毒與人類哮喘的發展密切相關，盡管病毒是否會引發哮喘，或者TH2細胞的免疫反應是否會增加病毒感染的易感性仍然存在爭議。
不同的病毒在保護或加劇免疫介導疾病方面可能有不同的作用，這取決于環境。
跨界合作
微生物群落中不同界并非孤立地行動。新的證據表明，細菌、病毒、真菌、古細菌和真核生物（如蠕蟲和原生動物）之間存在著直接和間接的（即通過宿主免疫）越界相互作用。這可能解釋了不同人類宿主之間的許多差異。
腸道共生菌在相互作用中促進或防止病毒感染
在小鼠中進行的幾項研究表明，腸道共生菌在相互作用中促進或防止病毒感染。這些相互作用可能會超出短暫的病毒感染，從而影響慢性自身免疫和炎性疾病。
例如，在人類克羅恩病中發現的一種常見基因變體ATG16L1，僅在小鼠感染諾如病毒時，才重新表現出小鼠克羅恩病樣。鼠諾如病毒還引起IL-10缺陷的腸道炎癥，但未引起野生型小鼠的腸道炎癥。 在這些模型中，病毒引起的腸道炎癥均取決于細菌的存在。
飲食-細菌-噬菌體的相互作用可能在調節系統性自身免疫中起作用
另一個新興的跨界實例涉及基于兩項無關研究的羅伊氏乳桿菌內的噬菌體。在TLR7轉基因模型中，通過廣泛增加漿細胞樣樹突狀細胞和干擾素信號，一株羅伊氏菌與系統性狼瘡有關。
如上所述，高抗性淀粉的飲食導致短鏈脂肪酸的產生，抑制了羅伊氏桿菌，保護小鼠免受疾病侵害。從機理上講，短鏈脂肪酸介導的抑制可能是通過一個噬菌體介導的，該噬菌體在羅伊氏乳酸桿菌和其他乳酸菌中產生，以響應微生物群衍生的短鏈脂肪酸。
噬菌體的溶解循環反過來可以殺死宿主細菌，從而影響宿主的炎癥反應。盡管這仍有待正式評估，飲食-細菌-噬菌體的相互作用可能在調節系統性自身免疫中起作用。
腸道菌群與ERV的相互作用可能與全身免疫反應有關
最后，另一個跨界的相互作用源于ERVs在自身免疫中的潛在作用。ERVs和抗ERV自身反應與狼瘡等自身免疫性疾病的發病有關。
在狼瘡小鼠模型中，ERV糖蛋白gp70的表達導致免疫復合物沉積引起的腎炎，而ERV沉默蛋白的減少與小鼠和人狼瘡中ERV表達的升高有關。
腸致病菌雞腸球菌易位到狼瘡易感小鼠的肝臟可誘導肝細胞ERV gp70的表達。口服不可吸收萬古霉素可降低雞腸球菌以及肝臟和血清中的ERV gp70水平。萬古霉素同樣降低了抗ERV gp70抗體和免疫復合物，導致狼瘡性腎炎的嚴重程度降低，這一表現可由小鼠的ERV gp70免疫復合物介導。
因此，腸道微生物群與ERV的相互作用可能與全身免疫反應有關，這一領域除了淋巴損傷外，還未被廣泛研究。
結 語
免疫介導疾病中的宿主-微生物群相互作用越來越清楚。在這篇文章中，我們討論了適用于幾種免疫介導疾病的一般機制，并探索了相關的微生物靶向治療。細胞機制，如跨屏障的病理轉位，促進了作用于宿主細胞的分子機制，包括直接免疫激活和與自身抗原的交叉反應以及自身抗原的修飾。
然而，重要的是，宿主遺傳傾向、環境和各種不明確的微生物因素決定了哪些共生體在免疫介導的疾病中發展為病理生物。這種對環境的依賴有助于解釋為什么某些細菌在一種疾病中可能有益，但在另一種疾病中可能致病，這與宿主因素的眾所周知的例子相似（例如，I型干擾素緩解多發性硬化與促進SLE）。
最后，進化壓力可能不僅導致慢性疾病，這些疾病是由控制病原體的過程選擇的（例如鐮狀細胞病和抗瘧疾），而且還可能導致非傳染性疾病，這些疾病的結果是試圖遏制共生體。允許共生體越過障礙進入宿主可能有進化上的好處（如宿主防御）。隨著易感宿主中宿主-微生物群相互作用的病理結果得到更好的定義，這是一個值得進一步探討的有趣問題。
參考文獻：
Ruff W E, Greiling T M, Kriegel M A. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases[J]. Nature Reviews Microbiology, 2020: 1-18.
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